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    科学监管、严守底线、仿创并重——新《药品注册管理办法》亮点解析

    中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心 邵蓉 颜建周(南京,211198

    现行《药品注册管理办法》是2007年由原国家食品药品监督管理局颁布,实施十多年来,从药品研发上市的源头有力保障了药品安全、有效和质量可控,对提高我国药品可及性、推动医药产业健康发展发挥了重要作用。在我国医药产业快速发展,药品监管理念、制度与方法也日益完善的现实背景下,国家市场监督管理总局于2020330日以第27号局令发布了新《药品注册管理办法》(以下简称新《办法》),自202071日起施行。新《办法》)由2007年版本的15177条浓缩为10126条,篇幅大大缩减,但原则、理念、内容不乏创新,多处亮点可呈。

    一、贯彻落实四个最严的要求

    新《办法》充分体现了国家对加强药品注册环节监督管理的决心,强化全过程监管,严格防范和控制药品安全风险,坚决守住公共安全底线。

    1、强化药物临床试验的过程管理

    在新《办法》中明确申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。研发期间安全性更新报告应当每年提交一次,于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。药品审评中心可以根据审查情况,要求申办者调整报告周期。对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息,申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。根据安全性风险严重程度,可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施,必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。在法律责任部分,新《办法》规定申办者如果存在开展药物临床试验前未按规定在药物临床试验登记与信息公示平台进行登记;未按规定提交研发期间安全性更新报告;药物临床试验结束后未登记临床试验结果等信息的行为,将被责令限期改正,逾期不改正的,处一万元以上三万元以下罚款。

    2、落实药品全生命周期管理要求

    落实药品全生命周期管理对保障药品安全至关重要1,在新办法中强化了覆盖药品研制、注册和上市后监管的全生命周期管理要求。增加GLP机构、GCP机构的监督检查要求并强化省级药品监督管理部门的日常监管事权。明确上市前审评与上市后评价研究的衔接,明确附条件批准药品上市后必须完成相应工作的时限要求,对未按时限要求完成的,明确相应处理措施,直至撤销药品注册证书。重视药品注册与药品生产的有效衔接,确保药品生产质量管理规范的有效落实与持续合规。采用信息化手段强化药品注册管理,建立药品品种档案,为实现药品全生命周期的日常监管和各监管环节信息无缝衔接奠定基础。充分发挥社会举报、信息公开等手段,接受社会监督,实现社会共治。

    3、严厉打击数据造假等违法违规行为,强化责任追究

    数据造假等违法违规行为会严重威胁药品质量安全,为确保作为审评审批核心依据的数据质量,新《办法》在基本制度和要求部分明确提出申请药品注册,应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品,证明药品的安全性、有效性和质量可控性。在法律责任部分对数据造假等违法违规行为的责任追究也予以明确,具体内容包括在药品注册过程中,提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可或者药品注册等许可的,按照《药品管理法》第一百二十三条规定,不仅撤销相关许可,处十年内不受理其相应申请的资格罚,还并处五十万元以上五百万元以下的罚款;情节严重的,实施双罚制,对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员,处二万元以上二十万元以下的罚款,十年内禁止从事药品生产经营活动,并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。申请疫苗临床试验、注册提供虚假数据、资料、样品或者有其他欺骗行为的,按照《疫苗管理法》第八十一条规定更加严厉处理,以财产罚为例:对单位并处违法生产销售疫苗货值金额十五倍以上五十倍以下的罚款,货值金额不足五十万元的,按五十万元计算(即处可以最低七百五十万元、最高二千五百万的罚款),对个人(法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和关键岗位人员以及其他责任人员)没收违法行为发生期间自本单位所获收入,并处所获收入百分之五十以上十倍以下的罚款。

    二、鼓励创新与鼓励仿制并重,提升药品可及

    1、明确药品加快上市程序,完善我国创新药物研发上市政策环境

    新《办法》中专门设置第四章药品加快上市注册程序,通过明确突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序,对基于不同原因而需要加快上市进程的药物设置了四个差异化的加快上市通道。针对以往特殊审评审批制度可操作性方面存在的问题,明确了每类加快上市注册程序的适用范围、申报和审批程序以及支持政策等内容,显著提高了相关程序执行过程中的可操作性。对于鼓励我国创新药物研发,加快新药上市具有重要的推动作用。尤其是在全球抗击疫情的大背景下,相关制度的实施可以使得监管部门更好地依法对疫情防治所需的药品实行特别审批,加快相关药品的上市进程。

    2、明确创新与仿制并重的原则,积极推动仿制药发展

    在新《办法》的总则部分明确以临床价值为导向,鼓励研究和创制新药,积极推动仿制药发展。明确仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致,并提出国家药品监督管理局建立收载新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集。对于仿制药等,根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况,基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。多措并举,共同促进仿制药质量和疗效的提升,推动仿制药产业的良性健康发展。

    三、基于分类管理的药品注册管理模式创新

    在新《办法》中充分体现出基于分类管理理念的药品注册管理模式创新。

    1、创新药品注册分类

    在充分关注中药、化药和生物制品的特性并兼顾现代和传统药的前提下,新《办法》按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。其中,中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类;化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类;生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品(含生物类似药)等进行分类。境外生产药品的注册申请,按照药品的细化分类和相应的申报资料要求执行,也即注册分类中不再区分进口,而是执行统一的审评标准和质量要求,为我国医药产业融入全球供应链体现奠定基础。

    2、多样化的药品上市许可选择,彰显注册管理的科学性

    根据拟申请上市药品的不同特点,新《办法》第三十四条至三十六条设置了三条药品上市许可选择。申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证,并做好接受药品注册核查检验的准备后,提出药品上市许可申请,按照申报资料要求提交相关研究资料;对于经申请人评估,认为无需或者不能开展药物临床试验,符合豁免药物临床试验条件的,申请人可以直接提出药品上市许可申请,当然这主要是针对仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形的;而针对部分符合条件的非处方药可以直接提出上市许可申请。毫无疑问,基于不同的情形赋予不同的路径选择,其科学性一定大大提升。

    3、对药品上市后变更实行分类管理

    基于风险管理的理念,按照药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度对药品上市后的变更实行分类管理,分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。对于药品生产过程中的重大变更,药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更,持有人转让药品上市许可等持有人应当以补充申请方式申报,经批准后实施;对药品生产过程中的中等变更以及药品包装标签内容的变更等,持有人应当在变更实施前,报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案;对于药品生产过程中的微小变更等,持有人应当在年度报告中报告。

    四、强化相关主体责任、提高审评审批效率

    1、优化临床试验管理

    新《办法》将临床试验机构的审批式管理改为备案管理,提出药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。并明确了临床试验申请的默示许可制,对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展,并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的,视为同意,申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。申请人拟开展生物等效性试验的,应当按照要求在药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后,按照备案的方案开展相关研究工作。新《办法》双备案规定,很好践行了行政放管服的要求,强化临床机构申请人主体责任意识和责任担当;而默示许可则是行政机关(审评机构)自加压力,严格要求,尽心履职的表现,是行政机关勇于担当的力证。

    2、建立关联审评审批制度

    为减少审批事项,提高审评审批效率并进一步明确药品制剂申请人的主体责任,新《办法》建立了化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台,对相关登记信息进行公示,供相关申请人或者持有人选择,并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。建立原、辅、包(容器)的关联审评,在提升监管效率的同时,毫无疑问,也对药品制剂注册申请人对供应商的审计能力提出了挑战。

    3、建立基于风险的药品注册核查

    在新《办法》中,药品注册研制现场核查不再是必经程序,而是由药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查,更多地体现风险管理理念在注册核查中的应用2。药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。对于创新药、改良型新药以及生物制品等,应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查;对于仿制药等,根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况,基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。

    4、更加重视有因检查,做到有的放矢

    药品审评中心在审评过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等,需要现场检查核实的,应当启动有因检查,必要时进行抽样检验。?在药品审评、核查过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报,或者认为有必要进行样品检验的,可抽取样品进行样品检验。审评过程中,药品审评中心可以基于风险提出质量标准单项复核。

    5、构建药品审评沟通及救济机制

    为更好地促进注册申请人与药品监管部门的沟通,解决药品注册中的问题和难点,提高药品注册申请与审评审批效率。新《办法》明确了药品审评的沟通机制,即在药品研制和注册过程中,药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段,可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中,药品审评中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。

    针对药品注册申请审评审批中可能存在的争议,新《办法》也优化了救济途径。在药品注册期间,对于审评结论为不通过的,药品审评中心应当告知申请人不通过的理由,申请人可以在十五日内向药品审评中心提出异议。药品审评中心结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。申请人对综合评估结果仍有异议的,药品审评中心应当按照规定,在五十日内组织专家咨询委员会论证,并综合专家论证结果形成最终的审评结论药品注册申请审批结束后,申请人对行政许可决定有异议的,可以依法提起行政复议或者行政诉讼。

    五、全面实施药品上市许可持有人制度

    2019年新修订的《药品管理法》中全面实施药品上市许可持有人制度是一项重大的根本性改革措施,新《办法》也进一步对实施药品上市许可持有人制度进行了细化规定。新《办法》指出申请人取得药品注册证书后,即为药品上市许可持有人。对于持有人有关注册管理法律责任进行了界定,内容涵盖药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性;药品批准上市后,持有人应当按照国家药品监督管理局核准的生产工艺和质量标准生产药品,并按照药品生产质量管理规范要求进行细化和实施;持有人应当主动开展药品上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理和改进;持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册等等。

    诚然,新《办法》顺利实施离不开操作层面规范性文件的支持,尤其是药品注册分类及注册申报要求等内容的细则。目前国家药监部门已在重点推进中药、化学药和生物制品的注册分类及申报资料要求、变更分类及申报资料要求、再注册申报资料要求、持有人变更上市许可等配套文件。

     

    参考文献:

    1 邵蓉,蒋蓉:以行政理念变革推进药品监管现代化——新修订《药品管理法》有感[J].中国食品药品监管,201909):26-30

    2 国家药品监督管理局.《药品注册管理办法》政策解读[EB/OL].2020-03-31.

    http://www.nmpa.gov.vn/WS04/CL2067/376183.html